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新型癌症信号有助于抗癌药的开发


长期以来,科学家们在急性髓细胞白血病(AML)等多种癌症中已经发现了一种称为“KIT酪氨酸激酶“的信号传导受体蛋白的突变。然而,关于该蛋白的突变在AML等癌症的发生过程中的信号转导作用一直不清楚。如今,来自日本东京大学的科学家通过使用针对细胞内转运的新合成化合物揭示了其中的分子机制,并提供了一种新的抗癌策略。相关结果发表在最近一期的《Cell Communication and Signaling》。



KIT酪氨酸激酶的信号转导受体蛋白在不同类型的细胞的生长和存活中起作用,该蛋白的突变已被鉴定存在于多种癌症中,包括肥大细胞白血病(MCL),胃肠道间质瘤(GIST)和急性髓细胞性白血病(AML)等。在MCL中,经常发现D816V(人类)和D814Y(小鼠)突变,突变的KIT蛋白会错误地定位在细胞“溶酶体”中。在GIST中,突变的KIT在高尔基体中积累并导致癌症的发生。

除了D816V之外,AML中另一个主要的KIT突变形式是N822K突变。 D816V具有广泛的特性,但N822K的信号平台和机制相对未知。同样,在这项研究之前,还不清楚突变的KIT如何激活以及下游信号分子在何处被激活。对此,研究者们旨在通过使用一种新合成的,称为“M-COPA“的化合物来探究细胞内蛋白运输的机制。科学家研究了KIT蛋白N822K突变对其细胞内定位的影响,以及与其在AML细胞系Kasumi-1中的激活之间的关系。科学家发现,在AML细胞中,内质网(ER)中新产生的KIT通过高尔基体到达细胞膜,然后移至EL。N822K突变使得KIT蛋白错误定位在“早期胞内体(Earlyendosome, EL)”并在EL中积累。免疫荧光实验结果表明,KIT在高尔基体中被激活。在其他具有受体突变的白血病细胞中也发现了高尔基体上的KIT激活。

接下来,Shiina教授及其同事发现,在AML细胞的高尔基体中,KITN822K还激活AKT,ERK和STAT5等下游信号蛋白。他们发现,在用BFA或M-COPA处理的细胞中,KIT会停留在ER中,同时降低了KIT的自磷酸化,从而降低了其下游信号传导。因此,突变的KIT会在高尔基体中进行癌症信号传导过程。

这项研究表明,新型化合物M-COPA可用于阻止KIT从ER转运到高尔基体(在那里它被激活并进行下游致癌信号)。Shiina教授总结说:“目前,我们正在合成各种M-COPA类似物,它们对血液癌和实体癌(胃癌,肺癌,卵巢癌等)的抑制作用非常大。